| | | LEZIONI SUL METABOLISMO | | | Modelli molecolari mitocondriali e batterici: nuovi biomarcatori per l'infiammazione sterile e la sepsi. |
| Giovedì 24-11-2011 Modena Facoltà di Medicina - Aula Magna - Via del Pozzo, 21 Inizio ore 12:00
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| | | Modelli molecolari mitocondriali e batterici: nuovi biomarcatori per l'infiammazione sterile e la sepsi. | | 
Le lesioni causano una sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) che, dal punto di vista clinico, ricorda molto da vicino la sepsi. I modelli molecolari associati agli agenti patogeni (PAMP) attivano le cellule dell'immunità innata tramite recettori di riconoscimento dei modelli. Analogamente i danni cellulari possono indurre il rilascio di modelli molecolari endogeni associati al danno (DAMP) che attivano l'immunità innata. Si tratta di un fattore di enorme importanza clinica poiché la gestione delle risposte infiammatorie sterili è sostanzialmente diversa da quella della sepsi e molti processi patologici clinici che hanno natura infiammatoria vengono facilmente scambiati per malattie infettive.
I mitocondri sono endosimbionti che trovano un'origine evolutiva nei batteri. È per questo motivo che presentano modelli molecolari batterici come i peptidi formilati e un DNA dotato di motivi molecolari unici più simili a un DNA batterico che a un DNA eucariotico. Abbiamo ora dimostrato che le lesioni nonché gli interventi terapeutici possono produrre il rilascio in circolo di DAMP mitocondriali (MTD). La disgregazione cellulare prodotta da traumi, danni fisiologici dovuti a shock o tossine, interventi chirurgici o sepsi possono produrre il rilascio in circolo dei DAMP mitocondriali. E poiché i DAMP conservano nella loro evoluzione analogie molecolari con i PAMP batterici, il loro rilascio presenta conseguenze funzionalmente importanti sia in vitro, sia in vivo.
I peptidi formilati e il DNA mitocondriali possono attivare i neutrofili polimorfonucleati (PMN) umani, nonché altre cellule del sistema immunitario, tramite i recettori accoppiati a proteine G per peptidi formilati o tramite recettori endosomiali Toll-like. Questi attivano le cellule attraverso un complesso di vie chinasiche "a valle". Abbiamo inoltre dimostrato che i MTD promuovono il flusso di PMN Ca2+ e la fosforilazione delle protein chinasi attivate da mitogeno (MAP), portando quindi a migrazione e degranulazione dei PMN in vitro e in vivo. Questi, attraverso vie dell'immunità innata identiche a quelle attivate in presenza di sepsi, segnalano di creare uno stato analogo alla sepsi. Più recentemente abbiamo dimostrato che le allarmine MTD circolanti attivano le interazioni tra PMN e cellule endoteliali che determinano direttamente l'aumento della permeabilità endoteliale. Abbiamo inoltre dimostrato che nella batteriemia il danno diretto ai tessuti può indurre il rilascio di mitocondri e dei rispettivi prodotti di degradazione. Senza il rilascio di DAMP lo stato settico viene rapidamente messo sotto controllo una volta ridotta la batteriemia. I MTD circolanti sembrano svolgere un ruolo cruciale nel provocare il danno degli organi mediato dai neutrofili , nonché nel mantenere e amplificare i danni nella sepsi.
La disponibilità di queste molecole "a monte" che riflettono specificatamente la genesi dell'infiammazione puramente sterile e dell'infezione puramente batterica ci offre inoltre nuove opportunità per distinguere clinicamente queste due sindromi. Abbiamo ora iniziato a utilizzare come biomarcatori il DNA batterico e il DNA mitocondriale che ci servono per distinguere l'infiammazione non infettiva dall'infiammazione di origine infettiva e dalla sepsi. Riteniamo che questo approccio porterà in tempi brevi alla messa a punto di test clinici dotati di sufficiente sensibilità e specificità da consentire di distinguere la sepsi dalla SIRS sterile e quindi di portare all'uso specifico di antibiotici o farmaci antinfiammatori o di evitarne l'uso. Tali analisi con biomarcatori potranno essere utilizzate per apportare importanti modifiche terapeutiche in un'ampia varietà di situazioni cliniche, tra le quali sepsi, ustioni, lesioni da schiacciamento, neutropenia febbrile da chemioterapia, pancreatite, cachessia tumorale e molte altre.
Il rilascio di DAMP mitocondriali a seguito di danno cellulare è un evento chiave nei traumi, nella sepsi, nell'infiammazione e nella SIRS. Capire la genesi dell'immunità innata e della conseguente infiammazione in queste sindromi cliniche ci consentirà di creare approcci più meccanicistici alla gestione di patologie complesse. Questi approcci potrebbero consentirci di migliorare gli outcome di pazienti affetti da gravi malattie.
Carl. J. Hauser
MD, FACS, Fellow of the American College of Critical Care Medicine
Visiting Professor of Surgery Harvard Medical School
Obiettivi clinici: Il mio obiettivo clinico principale è sempre stato assicurare ai miei pazienti i più alti standard di cura a seguito di traumi, chirurgia generale e terapia intensiva. Ma più che garantirli semplicemente ai propri pazienti, la missione di un accademico è quella di estendere il più possibile questi standard a popolazioni di pazienti simili in tutto il paese e nel resto del mondo. Tutti i progressi più importanti nella cura dei pazienti critici sono di tipo multidisciplinare. Di conseguenza, i miei sforzi si sono concentrati non solo sulla cura dei pazienti di chirurgia generale, ma anche dei pazienti ortopedici e neurochirurgici. Il mio obiettivo principale è la cura clinica dei pazienti in terapia intensiva postoperatoria che presentano sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) e sepsi. Tutti questi pazienti soffrono di complicazioni infiammatorie che sono sempre state considerate dovute alla sepsi. In effetti, molti (o forse la maggior parte ) dei pazienti ai quali viene diagnosticata la sepsi in terapia intensiva non sono infetti nel senso tradizionale della parola. In terapia intensiva, le complicazioni infiammatorie sono più comunemente correlate a un danno o trauma tissutale. Il mio contributo clinico si è quindi concentrato sullo studio del trauma e della rianimazione e sul trattamento del danno tissutale. Mi occupo anche di gestione medica delle lesioni al cervello e al midollo spinale, di diagnostica e chirurgia del trauma toracico, delle pratiche di trasfusione in chirurgia e di emostasi chirurgica
Obiettivi di ricerca: Negli ultimi 5 anni la mia ricerca si è concentrata sulla biologia traslazionale delle lesioni agli organi “spettatori” collegate ai neutrofili . Il mio laboratorio è diventato uno dei più importanti del paese per lo studio del sistema immunitario innato. In questo campo siamo gli unici a pubblicare sulle principali riviste scientifiche (come Nature, il Journal of Biological Chemistry e il Journal of Immunology), sulle riviste di clinica chirurgica (come Surgery e il Journal of Trauma) e sulle principali riviste di cura multidisciplinare (come Critical Care Medicine e l’American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine). I miei ultimi studi riguardano il ruolo dei “modelli molecolari associati alle lesioni” (o “DAMPs”) derivati dai mitocondri nella generazione di risposte SIRS simili alla sepsi dopo shock e traumi. Come ricercatore clinico, recentemente sono stato Principal Investigator di un ampio studio farmaceutico sul fattore VIIa nel trauma (CONTROL), e ho aiutato gli specializzandi nello studio clinico delle lesioni cerebrali traumatiche nei pazienti sottoposti a trattamento con anticoagulanti e negli anziani dopo una caduta.
Didattica: Come educatore, mi sono dedicato ad aiutare i medici in formazione ad approfondire le basi scientifiche su cui si fonda la loro pratica clinica . Lo faccio con 30-40 specializzandi e più o meno lo stesso numero di studenti di medicina ai quali insegno, durante le lezioni teoriche e al capezzale dei pazienti. Non esistono due malati uguali, quindi insegno ai miei allievi a cercare nei singoli pazienti tutto quello che si discosta dal quadro che ci saremmo aspettato. Ma cerco anche di far capire loro che l’eccellenza nasce dall’umiltà, e che le parole più importanti per uno scienziato sono “non so”, perché non possiamo imparare fino a quando non ci rendiamo conto di quello che non sappiamo. Inoltre, i database clinici cambiano continuamente. Quindi un medico deve essere sempre pronto a dire “ho sbagliato”. Ci vuole forza di carattere e umiltà per ammettere di aver fatto le scelte sbagliate, ma senza questa ammissione è impossibile correggere la rotta e fare ciò che è giusto. Come traumatologo, mi concentro sulla chirurgia che permette ai pazienti di sopravvivere e combattere ancora un giorno. I pazienti gravemente malati o che hanno riportato lesioni di solito impongono drastiche decisioni su ciò che non è tecnicamente possibile fare. La chirurgia è il regno dell’anatomia, ma in condizioni disperate il ripristino dell’anatomia diventa irrilevante: quello che conta veramente è compensare la fisiologia. Con questa filosofia ho insegnato a centinaia di tirocinanti come rimanere fuori dai guai fin dall’inizio piuttosto che come uscirne.
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