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martedì 16 marzo 2010 |
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Napoli
Aula G Edificio 2, Università "Federico II" - Via Pansini, 5
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inizio ore 12:00 |
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Alan R. HIPKISS
Honorary Senior Fellow - School of Clinical and Experimental Medicine, University of Birmingham, U. K.
Coordina:
Bruno Trimarco
Ordinario di Medicina Interna, Università degli Studi di Napoli "Federico II"
Ingresso libero. La conferenza si terrà in lingua inglese |
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Per informazioni rivolgersi a:
FONDAZIONE SIGMA-TAU
Viale Shakespeare, 47
00144 Roma
Tel. 06-59.26.443-4-5 06-59.26.600
Fax: 06-59.26.441 |
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Medicina della Complessità |
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"Alan R. HIPKISS: Energy Metabolism, Proteotoxicity and Ageing" |
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L’invecchiamento, e diverse patologie a esso legate, è caratterizzato dall’accumulo di proteine danneggiate in grado di compromettere le funzioni fisiologiche della cellula. Esempi di tale proteotossicità sono la lipofuscina (il pigmento dell’invecchiamento), la cataratta a carico del cristallino, gli aggregati di amiloide e tau nell’Alzheimer, e l’alfa sinucleina nel Parkinson. Possibili cause dell’accumulo di proteine patologiche includono il danno ai polipeptidi causato da agenti tossici endogeni ed esogeni, e la riduzione della capacità di eliminare tali proteine danneggiate dalle cellule.
Sebbene sia ben noto che la restrizione calorica e il digiuno intermittente (pur senza restrizione calorica) rallentano l’invecchiamento e la comparsa delle patologie legate all’invecchiamento; a oggi non sono ancora noti i meccanismi coinvolti in tale processo di protezione. S’ipotizza che le manipolazioni dietetiche di digiuno siano in grado di sopprimere la generazione di metilgliossale (MG), la cui produzione aumenta soprattutto in condizioni d’iperglicemia. MG può provocare molti dei fenomeni legati all’invecchiamento quali la formazione di specie reattive dell’ossigeno, disfunzioni mitocondriali e formazione di proteine danneggiate, inclusi i legami incrociati delle proteine (cross links) AGE (advanced glycosylated end products, vale a dire legami proteine-zucchero irreversibili).
La decomposizione spontanea degli intermedi glicolitici del trioso fosfato, gliceraldeide-3-fosfato e diidrossiacetone-fosfato, è una maggiore via di formazione di MG intracellulare. Il metabolismo continuo dei triosi fosfati fino alla glicolisi è fondamentale per prevenire la generazione di MG. Tale processo è strettamente dipendente alla disponibilità di NAD, che a sua volta viene ridotto a NADH. La successiva riconversione di NADH a NAD dipende in buona parte dalla funzionalità mitocondriale, con coinvolgimento attivo del sistema navetta ossaloacetato-malato e del ciclo del glicerol-fosfato. Per tale ragione il mantenimento di disponibilità di NAD previene l’accumulo di trioso fosfato bloccando la formazione di MG, mentre la ridotta disponibilità di NAD determina un aumento di fosfato con conseguente formazione di MG.
Le proteine danneggiate possono a loro volta ledere i mitocondri, così come i legami incrociati delle proteine possono inibire l’attività dei proteasomi, con eventuali attivazioni di cicli dannosi propedeutici per il fenotipo invecchiato. Recenti studi sul nematode Caenorhabditis elegans hanno dimostrato che la vita media si allungava quando aumentava l’enzima gliossalasi-1, che elimina MG, cosi come quando si aggiunto ossalacetato alla dieta. Al contrario, l’aggiunta di glicerolo alla dieta del nematode ne riduceva la vita media. S’ipotizza che gli opposti effetti di ossalacetato e glicerolo sulla vita media degli organismi possono essere correlati alla rigenerazione di NAD mitocondrio-dipendente. Sia l’inibizione di TOR che l’attivazione di sirtuina stimolano l’attività e funzionalità mitocondriale, ritardando pertanto l’invecchiamento; osservazioni consistenti con la spiegazione metabolica della proteotossicità legata all’invecchiamento. Queste ipotesi potrebbero inoltre aiutare a spiegare l’apparente paradosso per il quale le specie ossigeno reattive sono causa delle disfunzioni legate all’età, mentre l’aumentata attività aerobica è in grado di ritardare la comparsa della proteotossicità, dei processi di invecchiamento e di alcune patologie correlate all’invecchiamento stesso.
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